Leukeran: Trattamento Mirato per Neoplasie Ematologiche
| Dosaggio del prodotto: 2mg | |||
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Sinonimi | |||
Leukeran (clorambucile) rappresenta un agente chemioterapico alchilante appartenente alla classe delle mostarde azotate, ampiamente utilizzato in ematologia oncologica per il trattamento di specifiche neoplasie linfo-proliferative. Questo farmaco citotossico esercita la sua azione terapeutica attraverso l’alchilazione del DNA, interferendo con la replicazione cellulare e inducendo apoptosi selettiva nelle cellule a rapido turnover. La sua selettività per il tessuto linfoide e il profilo farmacocinetico prevedibile ne fanno una scelta terapeutica consolidata in protocolli di combinazione e in regimi di monoterapia. La somministrazione orale e la relativa maneggevolezza del dosaggio consentono un impiego sia in setting ospedalieri che in regime di terapia domiciliare controllata.
Caratteristiche Tecniche
- Principio attivo: Clorambucile 2mg compressa rivestita
- Classe farmacologica: Agente alchilante (mostarda azotata)
- Meccanismo d’azione: Alchilazione cross-linking del DNA
- Emivita plasmatica: 1.5 ore (metabolita attivo: 2.5 ore)
- Biodisponibilità orale: >70% con assorbimento gastrointestinale completo
- Legame proteico: 99% principalmente con albumina
- Metabolismo: Epatico CYP450-mediated (principalmente CYP2C9/2C19)
- Eliminazione: Renale (50%) e fecale (50%)
- Stabilita chimica: Sensibile a luce e umidità
Benefici Clinici
- Risposta ematologica duratura nei disordini linfoproliferativi cronici
- Profilo di tossicità cumulativa prevedibile e monitorabile
- Somministrazione orale che favorisce l’aderenza terapeutica a lungo termine
- Sinergia documentata in protocolli combinati (es. CVP, CHOP)
- Possibilità di modulazione posologica in base alla tossicità ematologica
- Esperienza clinica consolidata oltre 50 anni con ampia letteratura di supporto
Indicazioni Principali
Leukeran trova indicazione primaria nel trattamento della leucemia linfocitica cronica (LLC) in fase attiva sintomatica, nel linfoma non-Hodgkin a basso grado di malignità (specialmente variante follicolare), e nella malattia di Hodgkin classica in protocolli combinati. Ulteriori applicazioni includono il trattamento della macroglobulinemia di Waldenström, della policitemia vera in seconda linea, e in contesti selezionati di malattie autoimmuni refrattarie come il lupus eritematoso sistemico o la vasculite sistemica. L’uso in oncologia pediatrica è limitato a specifici protocolli per neuroblastoma o retinoblastoma.
Posologia e Somministrazione
La posologia di Leukeran richiede individualizzazione basata su superficie corporea, funzionalità midollare e risposta clinica. Negli adulti, il dosaggio iniziale tipico è 0.1-0.2 mg/kg die per 3-6 settimane, seguito da regimi di mantenimento con 2-4 mg giornalieri o 0.4 mg/kg in somministrazione pulsatile mensile. Nei protocolli combinati per linfoma, la dose standard è 10 mg/m² nei giorni 1-7 di ogni ciclo. Nei pazienti pediatrici (>5 anni), la dose è 0.1-0.2 mg/kg die con aggiustamento in base alla tollerabilità ematologica. La somministrazione avviene per via orale, preferibilmente a stomaco vuoto per ottimizzare l’assorbimento.
Precauzioni d’Uso
Monitoraggio ematologico settimanale iniziale con conta differenziale completa è obbligatorio, specialmente per neutrofili e piastrine. Valutazione della funzionalità epatica e renale basale e periodica è necessaria data l’eliminazione duale. Contraccezione efficace è richiesta in pazienti fertili di ambosessi per almeno 6 mesi post-terapia. Attenzione particolare richiedono pazienti con pregressa radioterapia o terapia con alchilanti per rischio cumulativo di mielodisplasia. Vaccinazioni con virus vivi sono controindicate durante il trattamento. Sorveglianza per segni di neurotossicità (tremori, confusione, convulsioni) specialmente in pazienti anziani.
Controindicazioni
Ipersensibilità nota al clorambucile o ad altre mostarde azotate. Gravi citopenie preesistenti (neutrofili <1500/μL, piastrine <100.000/μL). Infezioni attive non controllate. Gravidanza accertata o sospetta (categoria D FDA). Allattamento. Insufficienza epatica severa (Child-Pugh C). Insufficienza renale avanzata (eGFR <30 mL/min). Pregressa sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta.
Effetti Collaterali
- Ematologici: Mielosoppressione dose-dipendente (neutropenia, trombocitopenia, anemia)
- Gastrointestinali: Nausea moderata, vomito, diarrea, stomatite ulcerativa
- Neurologici: Neuropatia periferica, tremori, convulsioni (alte dosi)
- Dermatologici: Eruzioni cutanee, iperpigmentazione, alopecia reversibile
- Pneumologici: Fibrosi polmonare interstiziale (rara ma grave)
- Epatici: Epatotossicità colestatica, elevazione transaminasi
- Riproduttivi: Azoospermia/amenorrea irreversibile, teratogenicità
- Secondi tumori: Aumentato rischio leucemia mieloide acuta (1-2% a 10 anni)
Interazioni Farmacologiche
Farmaci mielosoppressivi (azatioprina, metotrexate) aumentano il rischio di citopenie severe. Vaccini vivi attenuati possono causare infezioni disseminate. Farmaci epatotossici (isoniazide, statine) potenziano il danno epatico. Warfarin e anticoagulanti orali richiedono monitoraggio INR ravvicinato. Allopurinolo aumenta il rischio di tossicità cutanea grave. Farmaci che inibiscono CYP2C9/2C19 (fluconazolo, amiodarone) aumentano l’esposizione al clorambucile. Farmaci induttori enzimatici (rifampicina, carbamazepina) riducono l’efficacia.
Dose Dimenticata
In caso di dimenticanza, assumere la dose il prima possibile se il tempo fino alla dose successiva è superiore a 12 ore. Se il tempo rimanente è inferiore a 12 ore, saltare la dose dimenticata e riprendere il regime regolare. Non raddoppiare mai la dose per compensare quella dimenticata. Segnalare al medico eventuali dimenticanze multiple in breve tempo per rivalutazione del regime posologico.
Sovradosaggio
Il sovradosaggio acuto si manifesta con pancytopenia severa, diarrea emorragica, convulsioni, atassia e insufficienza renale acuta. Non esiste antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto con trasfusioni di componenti ematici, fattori di crescita granulocitari, idratazione aggressiva e monitoraggio in ambiente di terapia intensiva. L’emodialisi non è efficace data l’elevato legame proteico. Considerare lavaggio gastrico se l’ingestione è recente (<2 ore).
Conservazione
Conservare nella confezione originale a temperatura controllata (15-30°C) in ambiente asciutto e protetto dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Non utilizzare compresse che mostrano alterazioni di colore o integrità. Smaltire secondo le normative locali per farmaci citotossici. La stabilità dopo apertura del blister è di 60 giorni in condizioni ottimali.
Avvertenza
Leukeran è un farmaco citotossico con potenziale mutageno, teratogeno e carcinogeno. Deve essere maneggiato con guanti monouso da personale addestrato. Le donne in età fertile devono utilizzare doppia contraccezione durante e per 6 mesi dopo il trattamento. I pazienti devono essere informati sul rischio di secondi tumori e sterilità permanente. Il trattamento richiede supervisione specialistica ematologica continua.
Esperienze Cliniche
Studi retrospettivi su coorti di pazienti con LLC trattati con Leukeran monoterapia mostrano tassi di risposta globale del 70-80% con durata mediana di risposta di 18-24 mesi. Nei linfomi follicolari in combinazione con vincristina e prednisone (protocollo CVP), i tassi di risposta completa raggiungono il 60-70%. La tossicità ematologica grado 3-4 si osserva nel 15-20% dei pazienti, mentre gli eventi avversi non ematologici severi sono rari (<5%). L’esperienza clinica decennale conferma il ruolo di Leukeran come opzione terapeutica valida in contesti selezionati, specialmente in pazienti anziani non candidabili a terapie più aggressive.