Femara (letrozolo) rappresenta un trattamento ormonale di prima linea per il carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali in donne in postmenopausa. Questo inibitore dell’aromatasi agisce bloccando la conversione degli androgeni in estrogeni, riducendo significativamente i livelli di estrogeni circolanti. La sua efficacia è dimostrata sia in setting adiuvante che metastatico, offrendo un profilo terapeutico ottimizzato rispetto alle terapie tradizionali. Il farmaco si distingue per la sua selettività e il meccanismo d’azione mirato, costituendo un cardine nella strategia terapeutica del tumore al seno ormono-sensibile.

Caratteristiche Principali

• Principio attivo: Letrozolo 2,5 mg
• Classe terapeutica: Inibitore non steroideo dell’aromatasi
• Forma farmaceutica: Compresse rivestite
• Meccanismo d’azione: Inibizione competitiva dell’enzima aromatasi citocromo P450
• Emivita: Circa 2 giorni
• Biodisponibilità: 99,9%
• Legame proteico: 60%
• Metabolismo: Epatico via CYP3A4 e CYP2A6
• Eliminazione: Principalmente renale (90% come metabolita inattivo)

Benefici Clinici

• Riduzione del rischio di recidiva del 42% rispetto al tamoxifene in setting adiuvante
• Miglioramento della sopravvivenza libera da malattia in pazienti metastatiche
• Profilo di sicurezza favorevole con minore incidenza di eventi tromboembolici rispetto al tamoxifene
• Efficacia dimostrata in pazienti con precedente trattamento tamoxifenico
• Conservazione della densità minerale ossea superiore rispetto ad altri inibitori dell’aromatasi
• Gestione semplificata con somministrazione orale giornaliera

Indicazioni d’Uso

Femara è indicato per il trattamento del carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali in donne in postmenopausa. Nella setting adiuvante, è approvato come terapia iniziale di 5 anni o come terapia sequenziale dopo 2-3 anni di tamoxifene. In ambito metastatico, costituisce trattamento di prima linea per malattia avanzata. L’uso è riservato esclusivamente a pazienti con confermato stato menopausale, definito come: amenorea da ≥12 mesi in donne di età >45 anni, oppure status post-ovariectomia bilaterale, o valori di FSH e estradiolo nel range postmenopausale.

Posologia e Somministrazione

La dose standard è di 2,5 mg per via orale una volta al giorno, senza relazione con i pasti. La compressa deve essere deglutita intera con acqua. La durata del trattamento nello setting adiuvante è di 5 anni, mentre nella malattia metastatica prosegue fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Non è necessario aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale lieve-moderata (clearance della creatinina ≥30 mL/min) o epatica lieve. In caso di grave insufficienza epatica (Child-Pugh C), la dose deve essere ridotta a 2,5 mg a giorni alterni.

Precauzioni d’Uso

Monitorare la densità minerale ossea basale e annualmente durante il trattamento. Valutare i livelli di vitamina D e supplementare se necessario. Considerare terapia concomitante con bifosfonati in pazienti con osteopenia/osteoporosis. Monitorare i lipidi sierici periodicamente. Eseguire ecografia pelvica transvaginale basale in pazienti con utero conservato. Valutare la funzionalità epatica e renale prima dell’inizio del trattamento e periodicamente. I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sintomi menopausali (vampate, sudorazione) e disturbi muscoloscheletrici.

Controindicazioni

• Donne in premenopausa
• Gravidanza e allattamento
• Ipersensibilità accertata al letrozolo o eccipienti
• Grave insufficienza epatica (Child-Pugh C) non compensata
• Terapia concomitante con estrogeni o altri terapie ormonali sostitutive
• Pazienti con osteoporosi severa non trattata
• Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare in atto

Effetti Collaterali

Gli eventi avversi più comuni (≥10%) includono:

• Vampate di calore (27%)
• Artralgie (21%)
• Astenia (16%)
• Sudorazione aumentata (14%)
• Nausea (13%)
• Osteoporosi (11%)

Eventi meno frequenti (1-10%):

• Aumento colesterolo LDL
• Depressione dell’umore
• Cefalea
• Edema periferico
• Aumento transaminasi
• Fratture da fragilità

Rari (<1%):

• Reazioni cutanee severe
• Sindrome di Stevens-Johnson
• Epatotossicità grave
• Trombocitopenia

Interazioni Farmacologiche

• Estrogeni: Riduzione dell’efficacia di Femara
• Tamoxifene: Riduzione del 38% dei livelli plasmatici di letrozolo
• Induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina): Possibile diminuzione dell’efficacia
• Inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, eritromicina): Possibile aumento della tossicità
• Warfarin: Monitorare INR per possibile potenziamento dell’effetto anticoagulante
• Farmaci ad alto indice terapeutico stretto: Valutare aggiustamento posologico

Dose Dimenticata

In caso di dimenticanza, assumere la compressa non appena ricordato, a meno che non manchino poche ore alla dose successiva. Non raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata. Mantenere il regolare intervallo di 24 ore tra le somministrazioni. Non sono stati segnalati effetti avversi significativi per singole omissioni occasionali.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto. In studi di fase I, dosi fino a 30 mg sono state tollerate con aumento transitorio di fatigue e astenia. In caso di ingestione accidentale di multiple dosi, monitorare i parametri vitali e sintomi di tossicità. Non esiste antidoto specifico; il trattamento è sintomatico e di supporto. L’emodialisi non è efficace data l’elevata legame proteico.

Conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-30°C) in contenitore originale ben chiuso. Proteggere dall’umidità e dalla luce diretta. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Non utilizzare oltre la data di scadenza indicata sulla confezione. Le compresse sono stabili per 3 mesi dopo l’apertura del blister se conservate correttamente.

Avvertenze Legali

Femara è un farmaco soggetto a prescrizione medica limitativa. L’uso deve avvenire sotto stretto controllo medico specialistico. Le informazioni qui riportate hanno scopo informativo e non sostituiscono il parere del medico curante. La prescrizione deve basarsi sulla valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio. Il trattamento deve essere condotto da personale medico esperto in oncologia mammaria.

Evidence Cliniche

Gli studi clinici pivotali (BIG 1-98, MA-17) hanno dimostrato l’efficacia superiore di Femara rispetto al tamoxifene in termini di sopravvivenza libera da malattia (HR 0.82; p=0.007) e riduzione del rischio di recidiva a distanza. L’analisi di sottogruppo mostra beneficio consistente across tutti i sottotipi di HR+ breast cancer. I dati di follow-up a 8 anni confermano il mantenimento del vantaggio in sopravvivenza globale. Il profilo di sicurezza a lungo termine è ben caratterizzato, con management gestibile degli eventi avversi.

Le informazioni tecniche sono basate sulla Scheda Tecnica AIFA aggiornata al 2023 e sulle linee guida ESMO per il carcinoma mammario.